ÚLTIMOS DESCUBRIMIENTOS SOBRE LOS EFECTOS DE LOS CANNABINOIDES EN TUMORES CEREBRALES

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ÚLTIMOS DESCUBRIMIENTOS SOBRE LOS EFECTOS DE LOS CANNABINOIDES EN TUMORES CEREBRALES

ÚLTIMOS DESCUBRIMIENTOS: GLIOMA Y GLIOBLASTOMA

El Glioma, es un tipo de neoplasia (masa anormal de tejido celular), que se origina en el cerebro o en la médula espinal, aunque es más frecuente que se ubique en el cerebro, en zonas donde hay mayor tejido cerebral (lóbulo frontal, corteza cerebral, tálamo).
Surge a partir de las células gliales, células de sostén del Sistema Nervioso, encargadas de dar soporte a las neuronas e intervenir activamente en el procesamiento cerebral, controlando el microambiente celular, sirviendo de sostén mecánico para el aporte de energía, y para la recogida de sustancias metabólicas de desecho, generadas durante estos procesos.
Los gliomas se subdividen en cuatro grados, de acuerdo a su agresividad o malignidad, siguiendo la clasificación clásica de Kernohan (1949).
Los gliomas grado I y grado II, son benignos.
Los gliomas grado III y grado IV, son malignos, y más agresivos.
Existe también un tipo de tumor muy agresivo denominado glioblastoma multiforme. Algunos autores lo asimilan al astrocitoma grado IV, y otros lo clasifican como entidad independiente.

Debido al descubrimiento de que determinados cannabinoides, especialmente el cannabidiol (CBD), son capaces de provocar la muerte celular programada (apoptosis) de las células cancerosas, en los últimos años se han desarrollado una importante cantidad de estudios en cultivos celulares. Existe amplia evidencia en este tipo de estudios de la eficacia de los cannabinoides en la reducción del tumor, así como de las propiedades antiangiogénicas y antimetastásicas de los cannabinoides.

A continuación se va a realizar una revisión de las investigaciones y estudios publicados entre 2010 y 2015, en la Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (US National Labrary of Medicine National Institutes of Healt), en cuanto a glioma y otros tumores cerebrales, se refiere.

 

“La inhibición de proteínas de choque térmico, puede potenciar el efecto citotóxico (la capacidad de destruir células) del cannabidiol en células de glioma humano” (2015, en proceso).

Departamento de Oncología, Instituto de Infección e Inmunidad, San Jorge, Universidad de Londres, Londres, Reino Unido.

Los cannnabinoides poseen una serie de características que los hacen medicamentos contra el cáncer putativos, y su valor como tal se está estudiando actualmente en una serie de estudios clínicos. Para comprender mejor el papel que los cannabinoides pueden tener, se realizó perfiles de expresión génica en glioma líneas celulares cultivadas con cannabidiol (CBD) y/o Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), y perseguimos objetivos identificados por esta selección. Los resultados mostraron que un gran número de genes pertenecientes a la super-familia proteína de choque térmico (HSP), estaban regulados hasta después del tratamiento, en concreto con CDB. Se observaron aumentos tanto en los niveles de genes y proteínas que surgieron como consecuencia del aumento de la generación de ROS por CDB, y se correlacionó con un aumento en un número de proteínas de HSP. Además, los aumentos impidieron el efecto citotóxico de CDB; un efecto que fue mejorado en co-cultivo con inhibidores farmacológicos de HSPs. Del mismo modo, el cultivo de células de glioma con inhibidores de CDB y HSP aumentaron la radiosensibilidad en comparación con CDB solo. Tomados en conjunto, estos datos indican que los efectos citotóxicos de CDB pueden ser disminuidos por HSPs que se elevan indirectamente como resultado del uso de CDB, y que la inclusión de los inhibidores de HSP en los regímenes de tratamiento CDB pueden mejorar el efecto global.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26504004

 

“Revisión sistemática de la literatura sobre ensayos clínicos y experimentales sobre los efectos antitumorales de los cannabinoides en gliomas”, (2014).

Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de Sao Paulo, Brasil.

Evaluar, mediante una revisión sistemática de la literatura, los efectos antitumorales de los cannabinoides sobre los gliomas. La investigación incluyó las siguientes bases de datos electrónicas: PubMed, EMBASE, LILACS y The Cochrane Collaboration Controlled Trials Register. Se consideraron todos los estudios publicados relacionados con los efectos antitumorales (mecanismos celulares y moleculares) de los cannabinoides para esta revisión. La estrategia de búsqueda bibliográfica incluye todas las publicaciones de cada una de estas bases de datos hasta el 31 de diciembre de 2012. A partir de 2.260 artículos inicialmente identificados, 35 cumplieron los criterios de inclusión para esta revisión. Todos los estudios incluidos en esta revisión sistemática fueron experimental (en vivo y/o in vitro), a excepción de la fase de ensayos clínicos un piloto I/II con seres humanos. En todos los estudios experimentales incluidos, los cannabinoides ejercen actividad antitumoral in vitro y/o evidencia antitumoral in vivo en varios modelos de células tumorales y tumores. La actividad antitumoral incluye: efectos antiproliferativos (detención del ciclo celular), disminución de la viabilidad y la muerte celular por la toxicidad, la apoptosis, la necrosis, la autofagia, así como efectos antiangiogénicos y antimigratorio. La evidencia antitumoral incluye: reducción en el tamaño del tumor, y los efectos antiangiogénicos, y antimetastásicos. Además, la mayoría de los estudios descritos muestran que los canabinnoides ejercen una acción antitumoral selectiva en varios modelos tumorales distintos. De esta manera, las células normales utilizadas como controles no fueron afectadas. El factor de seguridad en la administración de los cannabinoides también se ha demostrado in vivo. Los diversos cannabinoides probados en varios modelos de tumores mostraron efectos antitumorales tanto in vitro como in vivo. Estos hallazgos indican que los cannabinoides son compuestos prometedores para el tratamiento de gliomas.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26504004

 

“La combinación de cannabidiol y Δ9-tetrahidrocannabinol mejora los efectos anti cancerígenos de la radiación, en un modelo murino ortotópico de glioma”, (2014)

Departamento de Oncología de la División de Ciencias Clínicas, San Jorge, Universidad de Londres, Londres, Reino Unido.

El glioma de alto grado es uno de los cánceres más agresivos en los humanos adultos y las tasas de supervivencia a largo plazo son muy bajas, pues los tratamientos estándar para el glioma permanecen en gran medida sin éxito. Los cannabinoides han demostrado inhibir específicamente el crecimiento del glioma, así como neutralizar procesos oncogénicos tales como la angiogénesis. En un intento de mejorar los resultados del tratamiento, hemos investigado el efecto de Δ (9) tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CDB), tanto solos, como en combinación con radioterapia en un número de líneas celulares de glioma (T98G, U87MG, y GL261). Los cannabinoides se utilizaron en dos formas, pura (P) y como una sustancia farmacéutica botánica (BDS). Los resultados demostraron una reducción de duración dependiente de la dosis en la viabilidad celular entre cannabinoides y sugirieron que el THC-BDS fue más eficaz que el THC-P, mientras que, por el contrario, el CDB-P fue más eficaz que el CDB-BDS.
Los efectos medios analizados, revelaron todas las combinaciones hasta ser hiperaditivo [T98G índice de 48 horas de combinación (CI) en FU50, 0,77-1,09]. Del mismo modo, el pretratamiento de las células con THC-P y CBD_P, juntos y 4 horas antes de la irradiación aumenta su radiosensibilidad en comparación con el pretratamiento con cualquiera de los cannabinoides individualmente. El aumento de la radiosensibilidad se asoció con un aumento de los marcadores de autofagia y apoptosis. Estos resultados in vitro se recapitulan en un modelo murino ortotópico de glioma, que mostró reducciones dramáticas en los volúmenes tumorales cuando se utilizaron ambos cannabinoides con irradiación (día 21: 5,5 ± 2,2 mm (3) vs. 48,7 ± 24,9 mm (3) en el grupo control, p <0,01). En conjunto, nuestros datos ponen de relieve la posibilidad de que estos cannabinoides inciden en las células de glioma principales para responder mejor a las radiaciones ionizantes, y sugieren un posible beneficio clínico para los pacientes de glioma mediante el uso de estas dos modalidades de tratamiento.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25398831

 

“El cannabidiol, un compuesto cannabinoide no psicoactivo, inhibe la proliferación e invasión en células de glioma T98G U87-MG, mediante un efecto multifocal”, (2013).

Departamento de Teórica y Ciencias Aplicadas de la División de Investigación Biomédica, Centro de Neurociencia de la Universidad de Insubria, Busto Arsizio, Varese, Italia.

En el presente estudio, encontramos que el CBD inhibe la proliferación de células U87-MG y T98G y la invasividad in vitro, y causó una disminución en la expresión de un conjunto de proteínas que participan específicamente en el crecimiento, la invasión y la angiogénesis. Además, el tratamiento con CDB causó una baja regulación relacionada con la dosis de las vías de señalización prosurvival ERK y Akt en las células U87-MG y T98G y la disminución de factor inducible por hipoxia HIF-1α expresión en células U87-MG. En conjunto, estos resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre la acción antitumoral del CDB, mostrando que este cannabinoide afecta a múltiples características tumorales y vías moleculares. Como el CDB es un fitocannabinoide no psicoactivo que parece estar desprovisto de efectos secundarios, nuestros resultados apoyan su explotación como un fármaco eficaz contra el cáncer en la gestión de gliomas.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24204703

 

“El suministro local de micropartículas cargadas de cannabinoides, inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto murino de glioblastoma multiforme”, (2013).

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, España.

Los cannabinoides, los componentes activos de la marihuana y sus derivados, se investigan actualmente debido a su potencial aplicación terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades diferentes, incluyendo el cáncer. Específicamente, Δ (9) tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CDB), los dos principales ingredientes de la marihuana, han demostrado inhibir el crecimiento tumoral en un número de modelos animales de cáncer, incluyendo glioma. Aunque hay varias preparaciones farmacéuticas que permiten la administración oral de THC nabilona o su análogo o la entrega por vía bucal de un extracto de cannabis de THC y enriquecido con CDB, la administración sistémica de cannabinoides tiene varias limitaciones en parte derivada de la alta lipofilia exhibidas por estos compuestos. En este trabajo analizamos el micropartículas de poli-ε-caprolactona cargaas de CBD y el THC, como un sistema de entrega alternativo para la administración de cannabinoides a largo plazo en un modelo de xenoinjerto murino de glioma. En la caracterización in vitro de micropartículas cargados con THC y CBD, se mostró que este método de microencapsulación facilita una liberación sostenida de los dos cannabinoides durante varios días. La administración local de THC-CBD, o una mezcla (1:1 w:w) de micropartículas cargadas con THC-CBDy cada 5 días a ratones portadores de xenoinjertos de glioma, redujo el crecimiento del tumor con la misma eficacia que una administración local diaria equivalente a la cantidad de los cannabinoides en solución. Por otra parte, el tratamiento con micropartículas cargadas de cannabinoides produce aumento de la apoptosis y la disminución de la proliferación celular y la angiogénesis en estos tumores. Nuestros resultados apoyan que las micropartículas cargadas con THC y CBD, podrían utilizarse como un método alternativo de entrega de cannabinoides en las terapias contra el cáncer.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23349970

 

“ID-1 es un regulador transicional clave en la agresividad del glioblastoma, y una nueva diana terapéutica”, (2013).

Afiliación de los autores: California Pacific Medical Center, Instituto de Investigación, San Francisco, California.

El glioblastoma es la forma más común de los tumores cerebrales en adultos. La mayoría de los glioblastomas crecen invasivamente en el tejido cerebral distante, dando lugar a la recurrencia del tumor, que es en última instancia incurable. Es, por lo tanto, esencial descubrir reguladores maestros que controlan la invasividad del glioblastoma y se dirijan a ellos terapéuticamente. Mostramos aquí que el regulador transcripcional Id-1 juega un papel crítico en la modulación de la invasividad de las líneas celulares de glioblastoma y las células de glioblastoma primarios. Niveles de expresion de Id-1 se correlacionan positivamente con la invasión de células de glioma en cultura y grados histopatológicos en biopsias de pacientes. El knockdown de Id-1 reduce dramáticamente la invasión de células de glioblastoma, que se acompaña de profundos cambios morfológicos y la robusta reducción en los marcadores de niveles de expresión “mesenquimales”, así como la inhibición del potencial de auto-renovación y regulación a la baja de marcadores de células madre de glioma. Es importante destacar que, Knockdown genético de Id-1 conduce a un aumento significativo en la supervivencia en un modelo ortotópico de glioblastoma humano. Además, nos muestran que un compuesto no tóxico, el cannabidiol, regula a la baja significativamente la expresión génica de Id-1 asociado invasividad celular glioma y a la auto-renovación. Además, cannabidiol inhibe significativamente la invasión de células de glioblastoma a través de un corte de cerebro organotípicos progresión y glioma in vivo. Nuestros resultados sugieren que Id-1 regula múltiples vías de tumores promoviendo en glioblastoma y que los fármacos dirigidos a Id-1 representan una novedosa y prometedora estrategia para mejorar la terapia y el resultado de los pacientes con glioblastoma.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23243024

 

“La activación por efecto del cannabidiol, del canal de TRPV2 sensibiliza a las células de glioblastoma como agentes quimioterapéuticos citotóxicos”, (2013).

Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Farmacia, Universidad de Camerino, Camerino, MC 62032, Italia.

El comportamiento agresivo del glioblastoma multiforme (GBM) se debe principalmente a la alta capacidad de invasión y la tasa de proliferación, así como a la alta resistencia a la quimioterapia estándar. Varios agentes quimioterapéuticos como temozolomida (TMZ), carmustina (BCNU) o doxorrubicina (DOXO) se han empleado para el tratamiento de GBM, pero han mostrado una eficacia limitada. Por lo tanto, es importante identificar nuevas modalidades de tratamiento para mejorar los efectos terapéuticos y mejorar la quimiosensibilidad al GBM. Recientemente se ha encontrado que la activación del receptor de potencial transitorio vaniloide tipo 2 (TRPV2), inhibe la proliferación celular del GBM humano y supera la resistencia de las células BCNU de GBM. En este documento, se evaluó la participación de cannabidiol (CBD) por la activación de TRPV2, en la modulación de la quimiosensibilidad de células de glioma TMZ, BCNU y DOXO. Se encontró que el CDB aumenta la expresión y la actividad de TRPV2. El CDB mediante la activación de TRPV2 dependiente de Ca (2+) incrementa la captación del fármaco y un efecto sinérgico con agentes citotóxicos para inducir la apoptosis de células de glioma, mientras que no se observaron efectos en astrocitos humanos normales. Además, como la región del poro de los posibles canales de receptor transitorio (TRP) es crítica para la penetración de canales de iones, hemos demostrado que la supresión de TRPV2 del dominio del poro, inhibe la afluencia de Ca(2 +) inducida por CBD, la captación del fármaco y los efectos citotóxicos. En general, hemos demostrado que la co-administración de agentes citotóxicos, junto con el agonista TRPV2, CDB, aumenta la captación del fármaco y paralelamente potencia la actividad citotóxica en las células de glioma humano.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079154

 

“El cannabidiol inhibe la angiogénesis mediante múltiples mecanismos”, (2012)

M Solinas 1, P Massi 2, AR Cantelmo 3, MG Cattaneo 2, R Cammarota 3, D Bartolini 3, V Cinquinia 1, M Valenti 1, LM Vicentini 2, DM Noonan 4, Un Albini 3, D Parolaro 1

1 Departamento de Biomédica, Informática y Ciencias de la Comunicación, Universidad de Insubria, Busto Arsizio (VA), Italia
2 Departamento de Farmacología de Quimioterapia y Toxicología de la Universidad de Milán, Milán, Italia
3 Oncología Laboratorio de Investigación, Ciencia y Tecnología Park, IRCCS MULTIMEDICA, Milán, Italia
4 Departamento de Biotecnología y Ciencias de la Vida de la Universidad de Insubria, Varese, Italia
Daniela Parolaro, Departamento de Biomédica, Informática y Ciencias de la Comunicación, Centro de Neurociencia de la Universidad de Insubria, Busto Arsizio (VA) 21052, Italia. E-mail: ti.airbusninu@oralorap.aleinad

Antecedentes y objetivo:
Varios estudios han demostrado acciones anti-proliferativas y pro-apoptóticas de los cannabinoides sobre diversos tumores, junto con sus propiedades anti-angiogénicas. El cannabidiol (CDB), un cannabinoide no psicoactivo, inhibe eficazmente el crecimiento de diferentes tipos de tumores in vitro y in vivo y regula a la baja algunas señales pro-angiogénicas producidas por las células de glioma. Como sus propiedades anti-angiogénicas no han sido investigadas a fondo hasta la fecha, y teniendo en cuenta su perfil farmacológico y toxicológico muy favorable, aquí, se evaluó la capacidad del CDB para modular la angiogénesis tumoral.
Resultados clave:
CDB induce citostasis de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC)sin inducir apoptosis, inhibe la migración HUVEC, la invasión y la germinación in vitro, y la angiogénesis in vivo en las esponjas de Matrigel. Estos efectos se asociaron con la baja modulación de varias moléculas relacionadas con la angiogénesis.
Conclusiones e implicaciones:
Este estudio revela que el CBD inhibe la angiogénesis por varios mecanismos. Su doble efecto tanto en tumor y células endoteliales apoya la hipótesis de que el CBD tiene potencial como un agente eficaz en la terapia del cáncer.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3504989/

 

“Una terapia preclínica combinada de cannabinoides y temozolomida contra el glioma”, (2011).

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I de la Facultad de Biología de la Universidad Complutense, Madrid, España.

El glioblastoma multiforme (GBM) es altamente resistente a los tratamientos contra el cáncer actuales, lo que hace que sea fundamental encontrar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a mejorar el mal pronóstico de los pacientes que sufren de esta enfermedad. Δ (9) tetrahidrocannabinol (THC), el principal ingrediente activo de la marihuana, y otros agonistas de receptores de cannabinoides inhiben el crecimiento tumoral en modelos animales de cáncer, incluyendo glioma, un efecto que se basa, al menos en parte, en la estimulación de autofagia-apoptosis dada en células tumorales. Aquí, demostramos que la administración combinada de THC y temozolomida (TMZ; el agente de punto de referencia para la gestión de GBM) ejerce una fuerte acción antitumoral en xenoinjertos de glioma, un efecto que también se observa en los tumores que son resistentes al tratamiento TMZ. La administración combinada de THC y TMZ mejorado la autofagia, mientras que la inhibición farmacológica o genética de este proceso impedido TMZ + THC indujo la muerte celular, apoyando que la activación de la autofagia juega un papel crucial en el mecanismo de acción de esta combinación de fármacos. La administración de dosis submáximas de THC y cannabidiol (CBD, otro cannabinoide derivado de plantas que también induce la muerte celular de glioma través de un mecanismo de acción diferente de la de THC) reduce notablemente el crecimiento de xenoinjertos de glioma. Por otra parte, el tratamiento con TMZ y dosis submáximas de THC y CBD produce una fuerte acción antitumoral en ambos tumores TMZ-sensibles y resistentes a TMZ. En conjunto, nuestros resultados apoyan que la administración combinada de TMZ y cannabinoides podría ser explotado terapéuticamente para el tratamiento de GBM.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220494

 

“El cannabidiol aumenta los efectos inhibidores del THC sobre la proliferación celular de glioblastoma humano y su supervivencia”, (2010).

Jahan P. Marcu,1, Rigel T. Christian,1, Darryl Lau,1 Anne J. Zielinski,1 Maxx P. Horowitz,1 Jasmine Lee,1 Arash Pakdel,1 Juanita Allison,1 Chandani Limbad,1 Dan H. Moore,1,2 Garret L. Yount,1 Pierre-Yves Desprez,1 and Sean D. McAllister1,3

1 California Pacific Medical Center Research Institute, 475 Brannan Street, Suite 220, San Francisco, CA 94107
2 Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California San Francisco, Box 1793, 1600 Divisadero Street, San Francisco, CA 94143

El agonista de los receptores cannabinoides 1 (CB 1) y los receptores cannabinoides 2 (CB 2), Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC), ha demostrado que es un inhibidor de amplio rango de cáncer en cultivo, y en vivo , y actualmente se está utilizando en un ensayo clínico para el tratamiento del glioblastoma. Se ha sugerido que otros cannabinoides derivados de plantas, que no interactúan eficazmente con los receptores CB 1 y CB 2, pueden modular las acciones del THC. Sin embargo, hay informes contradictorios sobre hasta qué punto, otros cannabinoides pueden modular la actividad del THC, y lo más importante, no está claro si otros compuestos cannabinoides pueden potenciar o inhibir las acciones del THC. Por lo tanto, hemos probado el cannabidiol (CBD), el segundo cannabinoide más abundante derivado de la planta, en combinación con THC. En U251 y líneas celulares de glioblastoma SF126, el THC y el CBD actúan de forma sinérgica para inhibir la proliferación celular. El tratamiento de células de glioblastoma con ambos compuestos condujo a modulaciones significativas del ciclo celular y la inducción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y la apoptosis, así como modulaciones específicas de quinasa extracelular regulada por señal (ERK) y las actividades de caspasa. Estos cambios específicos no se observaron con ninguno de los compuestos individualmente, lo que indica que las vías de transducción de señales afectadas por el tratamiento de combinación eran únicas. Nuestros resultados sugieren que la inclusión de CDB para THC puede mejorar la eficacia global THC en el tratamiento de glioblastoma en pacientes con cáncer.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2806496/


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