Investigación con Cannabinoides en Cáncer de Mama

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Investigación con Cannabinoides en Cáncer de Mama

El cáncer de mama es uno de los tipos de cáncer más diagnosticados a mujeres en el mundo, según datos del National Cancer Institute. Durante el año 2015, se diagnosticaron aproximadamente unos 246.660  casos de cáncer de mama invasivo a mujeres, y cáncer de mama in situ a 61,000 mujeres en los Estados Unidos. En el mismo país, fueron diagnosticados aproximadamente  2.600 hombres. Además, refieren que alrededor del 5% de las mujeres tienen cáncer metastásico, una vez que se les diagnostica cáncer de mama por primera vez.

En nuestro país, según datos de la Asociación Española contra el Cáncer, se diagnostican unos 26.000 casos al año, lo que representa casi el 30% de todos los tumores del sexo femenino en nuestro país. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65. No obstante, en España no disponemos de un sistema nacional de registro de tumores para conocer las cifras exactas.

La incidencia en España es menor que la de Estados Unidos y Canadá, Reino Unido, Países Bajos, Bélgica, Alemania, Francia y Suiza.

A día de hoy, disponemos de amplia evidencia, por lo que está surgiendo mucha  investigación en cuanto a la eficacia de ciertos cannabinoides para combatir el crecimiento y la propagación de tumores, en varios modelos de cáncer. Actualmente para muchos miembros de la comunidad científica son considerados agentes antitumorales directos en una variedad de cánceres agresivos.

http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq#section/all

Un grupo de científicos, liderado por el Dr. Sean McAllister, del California Pacific Medical Center, en  EE.UU, lleva casi una década estudiando los efectos de los cannabinoides, especialmente del Cannabidiol (CBD), sobre ciertos tipos de cáncer agresivos de mama y de cerebro. En las investigaciones preclínicas realizadas, han demostrado entre otras cosas, que el CBD puede reducir la metástasis en varios tipos de cáncer de mama.

El momento cumbre de su investigación se produjo en 2007, cuando demostraron que el CBD podía reducir la agresividad tumoral en el cáncer de mama, al bloquear o apagar a la proteína Id-1, responsable de la propagación del tumor, o metástasis.

http://mct.aacrjournals.org/content/6/11/2921.long

Unos años más tarde, en 2011, pudieron confirmar sus hallazgos en modelos animales, e informaron que el CBD inhibe la proliferación de células de cáncer de mama, y la invasión, a través de la modulación diferencial de la señal extracelular regulada quinasa (ERK) y especies reactivas de oxígeno (ROS), y que ambas vías conducen a una baja regulación de expresión de Id-1.

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10549-010-1177-4

En 2014 publicaron otro estudio en la revista  British Journal of Pharmacology, y según palabras del propio Dr. McAllister, en dicha investigación se determinó que “el CBD fue eficaz en la inhibición de la progresión metastásica que conduce a la supervivencia prolongada en varios modelos preclínicos de cáncer de mama”. Se encontró que en modelos de ratones, el tratamiento con cannabidiol podía reducir la metástasis del cáncer de mama hasta un 70%.

Concluyeron que el uso de compuestos cannabinoides puede representar un enfoque potencial para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico y proporciona un marco para la síntesis de nuevos análogos de cannabinoides adicionales basados ​​en este compuesto.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209152/

En junio de 2015, publicaron su último trabajo. Se trata de una revisión que se centra en los mecanismos por los cuales CDB, y otros derivados cannabinoides ineficientes en la activación de los receptores cannabinoides, inhiben la viabilidad de células tumorales, la invasión, la metástasis, la angiogénesis. También realizan una discusión sobre la posibilidad de los cannabinoides no psicoactivos de inducir la autofagia y la apoptosis o muerte celular, y mejorar la actividad de los agentes de primera línea que se utiliza comúnmente en el tratamiento del cáncer. Concluyendo, apoyan firmemente la idea de que derivados no psicoactivos de la planta de cannabis, pueden actuar como inhibidores directos de la progresión del tumor, así como mejorar la actividad de los tratamientos de primera línea.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4470774/

Dicho grupo de investigación no trabajó con THC, sin embargo afirman que está demostrada su actividad antitumoral en una variedad de cánceres agresivos, y mantienen la hipótesis de que la administración combinada de CDB-THC produce una mayor magnitud de la actividad anti-metastásica, y antitumoral.
En cuanto a los efectos antitumorales del THC, podemos encontrar amplia evidencia que se remonta a 1974, cuando investigadores de la Universidad de Virginia, encontraron que el crecimiento de un tipo de cáncer de pulmón (adenocarcinoma pulmonar), fue retardado tras la administración de dosis altas de THC.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?cmd=Retrieve&list_uids=1159836

Resulta imprescindible en este ámbito, citar la ya ampliamente conocida investigación llevada a cabo por el Dr. Manuel Guzmán en 1998, en la que descubrieron que el THC induce la apoptosis o muerte celular programada en células de glioma.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9771884

Dichos descubrimientos, han sido contrastados en otras investigaciones posteriores, como la realizada por la División de Medicina Experimental del Beth Israel Deaconess Medical Center, y publicada en 2011,  titulada: “El cannabidiol induce la muerte celular programada en cáncer de mama células mediante la coordinación de la diafonía entre la apoptosis y la autofagia”.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21566064

Posteriormente, en otro estudio de 2005, el equipo del Dr. Guzmán sugiere que el THC podría inhibir la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos que son responsables del crecimiento del tumor, en gliomas de ratón.

*Para más estudios sobre glioma y glioblastoma, consulte:

http://cbdnetwork.es/2016/01/30/ultimos-descubrimientos-sobre-los-efectos-de-los-cannabinoides-en-tumores-cerebrales/

 

Podemos encontrar bastantes artículos y estudios que confirman su eficacia antitumoral en varios  tipos de cáncer: próstata, páncreas, de colon, etc.

http://cancerres.aacrjournals.org/content/66/13/6748.full

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10570948

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22231745

Continuando con en el tema que nos ocupa, el cáncer de mama, otras investigaciones se han llevado a cabo siguiendo la línea del Dr. McAllister y sus colegas, con un cannabinoide sintético denominado 0-1663. Encontraron que, parece ser que activa los mismo procesos para luchar contra los tumores, que el CBD y el THC. Hay que mencionar, que parece ser que los efectos antitumorales del THC se producen a través de las vías de los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Dichas vías, se encuentran en células tumorales en altas concentraciones anormales. La activación de los receptores CB1 y CB2 ha demostrado iniciar una serie de mecanismos que conducen a la muerte de las células tumorales, sin dañar a las células sanas como si lo hace la quimioterapia. Por el contrario, los efectos antitumorales del CBD parecen provenir de su capacidad para dirigir el gen Id-1, conocido por su papel en la metástasis de numerosos tipos de cáncer de mama.

En la misma línea, el equipo de investigación del Dr. Guzmán, publicaba en 2014 un artículo titulado: Cannabinoides:¿una nueva esperanza para la terapia del cáncer de mama?, en el que afirma que estos compuestos ejercen acciones anti-proliferativas, pro-apoptóticas, anti-migratorias y anti-invasivas en un amplio espectro de células cancerígenas en cultivo, y que el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis se ven obstaculizados por los cannabinoides, basándose ​​en modelos de ratón genéticamente modificados. Finalmente concluyen que los medicamentos basados en cannabinoides pueden ser útiles para el tratamiento de la mayoría de los subtipos de tumores mama.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22776349

 

Un amplio estudio, publicado en 2015 en la revista “Molecular Oncology”,  ha centrado la atención debido a que se relaciona con un tipo de cáncer de mama más agresivo, con mayor facilidad de propagarse fuera de la mama, y de volver a aparecer después del tratamiento. El cáncer de mama triple negativo.

Se denomina de esta forma debido a que, las células cancerígenas de la mama ofrecen tres resultados negativos: son negativas para receptores de estrógeno (ER-), para receptores de progesterona (PR-) y para HER2 (HER2-), por lo que es poco probable que responda a las hormonoterapias, y las terapias dirigidas a la reducción de receptores HER2.

Dicho estudio, detalla ampliamente varias formas por las que el CBD combate el cáncer de mama triple negativo, concluyendo que el CBD modula el microambiente tumoral para inhibir el cáncer a través de múltiples mecanismos, controlando el crecimiento del cáncer y la metástasis en dos modelos de ratón.

http://www.moloncol.org/article/S1574-7891(14)00295-6/fulltext

Otro estudio publicado en la revista Journal of Medicinal Chemistry, tambien de 2015, encontró que un cannabinoide sintético inducía la muerte celular programada en ciertas líneas celulares, a través de la activación de los receptores CB2, en cáncer de mama triple negativo.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.5b00078

Como podemos comprobar, existe amplia evidencia que nos lleve a pensar en una posible futura terapia para el tratamiento y la prevención de ciertos tipos de cáncer de mama. Resulta necesaria más investigación que confirme los resultados obtenidos hasta el momento, pero sobre todo resulta necesario reunir los medios y la infraestructura necesaria, y obtener permiso de las administraciones públicas para poder iniciar estudios clínicos en humanos.

En palabras del Dr. McAllister: La investigación básica adicional ayudará a conducir al desarrollo de terapias basadas en cannabinoides para el tratamiento de cánceres agresivos”.

 

Otros artículos científicos consultados:

  •  Fitoquímicos como adyuvantes a las terapias contra el cáncer convencionales (May 2016).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27262332

  • La activación simultánea inducida por heterodimerización entre el receptor de quimiocina CXCR4 y el receptor cannabinoide (CB2) revela un mecanismo de regulación de la progresión tumoral (Feb 2016).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26841863

  • Células ósea autónomas y su contribución con el receptor cannabinoide tipo 2 en la osteólisis inducida el cáncer de mama (Sep 2015).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26195631

  • Modulación del microentorno del tumor e inhibición de la vía  EGF/EGFR:novedosos mecanismos antitumorales del cannabidiol en el cáncer de mama (Abr 2015).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25660577

  • Descenso de regulación de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) por ácido cannabidiólico, en células humanas de cáncer de mama (2014).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25242400

  • La orientación de los heterómeros de receptores CB2-GPR55 modula la señalización de las células del cáncer (Ago 2014).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24942731

  • Los efectos antiproliferativos combinados del aminoalcalinoide WIN55,212-2 y radiación en células de cáncer de mama (Feb 2014).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24259678

  • Receptores CB1 y CB2, nuevas dianas moleculares para tamoxifeno y 4OH-tamoxifeno (Nov 2013).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24148245

  • El cannabidiol inhibe paclitaxel inducida por el dolor neuropático, a través de los receptores 5-HT (1A), sin disminuir la función del sistema nervioso o la eficacia de la quimioterapia (Feb 2014).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24117398

  • Medicina química y farmacológica centrada en cannbidiol, un componente principal de la cannabis (2013).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24088353

  • Valoración crítica del uso potencial de los cannabinoides en la gestión del cáncer (Ago 2013).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24039449

  • El cannabidiol aumenta la permeabilidad xenobiótica, a través de la barrera de la placenta humana mediante la inhibición directa de la proteína resistente en cáncer de mama: un estudio ex vivo (Dic 2013).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23933222

  • Inducción del gen de ácido graso 2-hidroxilasa (FA2H) por Δ (9) tetrahidrocannabinol en células con cáncer de mama humanas (2013).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23535410

  • Perfiles toxicológicos de los cannabinoides sintéticos seleccionados muestran afinidades de alta unión al receptor cannabinoide CB1 (Jul 2013).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23494106

  • Papel de los receptores cannabinoides y vanilloides en la invasión células humanas de carcinoma mamario (2012).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23394450

  • Receptor dependiente y receptor independiente de la señal endocannabinoide: una diana terapéutica para la regulación del crecimiento (Mar 2013).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23069587

  • Ácido cannabidiólico, un importante cannabinoide de la cannabis, es un inhibidor de MDA-MB-231 de migración celular de cáncer de mama (Nov 2012).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22963825

  • El sistema endocannabinoide y el cáncer: implicación terapéutica (Ago 2011).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21410463

  • Nuevos análogos hexahydro-cannabinolicos como potenciales  agentes anti-cáncer,  inhiben la proliferación celular y la angiogénesis tumoral (Ene 2011).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20950604

  • Los cannabinoides reducen la progresión del cáncer de mama impulsada por ErbB2, a través de la inhibición de Akt (Jul 2010).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20649976

 

 


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ÚLTIMOS DESCUBRIMIENTOS SOBRE LOS EFECTOS DE LOS CANNABINOIDES EN TUMORES CEREBRALES

ÚLTIMOS DESCUBRIMIENTOS: GLIOMA Y GLIOBLASTOMA

El Glioma, es un tipo de neoplasia (masa anormal de tejido celular), que se origina en el cerebro o en la médula espinal, aunque es más frecuente que se ubique en el cerebro, en zonas donde hay mayor tejido cerebral (lóbulo frontal, corteza cerebral, tálamo).
Surge a partir de las células gliales, células de sostén del Sistema Nervioso, encargadas de dar soporte a las neuronas e intervenir activamente en el procesamiento cerebral, controlando el microambiente celular, sirviendo de sostén mecánico para el aporte de energía, y para la recogida de sustancias metabólicas de desecho, generadas durante estos procesos.
Los gliomas se subdividen en cuatro grados, de acuerdo a su agresividad o malignidad, siguiendo la clasificación clásica de Kernohan (1949).
Los gliomas grado I y grado II, son benignos.
Los gliomas grado III y grado IV, son malignos, y más agresivos.
Existe también un tipo de tumor muy agresivo denominado glioblastoma multiforme. Algunos autores lo asimilan al astrocitoma grado IV, y otros lo clasifican como entidad independiente.

Debido al descubrimiento de que determinados cannabinoides, especialmente el cannabidiol (CBD), son capaces de provocar la muerte celular programada (apoptosis) de las células cancerosas, en los últimos años se han desarrollado una importante cantidad de estudios en cultivos celulares. Existe amplia evidencia en este tipo de estudios de la eficacia de los cannabinoides en la reducción del tumor, así como de las propiedades antiangiogénicas y antimetastásicas de los cannabinoides.

A continuación se va a realizar una revisión de las investigaciones y estudios publicados entre 2010 y 2015, en la Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (US National Labrary of Medicine National Institutes of Healt), en cuanto a glioma y otros tumores cerebrales, se refiere.

 

“La inhibición de proteínas de choque térmico, puede potenciar el efecto citotóxico (la capacidad de destruir células) del cannabidiol en células de glioma humano” (2015, en proceso).

Departamento de Oncología, Instituto de Infección e Inmunidad, San Jorge, Universidad de Londres, Londres, Reino Unido.

Los cannnabinoides poseen una serie de características que los hacen medicamentos contra el cáncer putativos, y su valor como tal se está estudiando actualmente en una serie de estudios clínicos. Para comprender mejor el papel que los cannabinoides pueden tener, se realizó perfiles de expresión génica en glioma líneas celulares cultivadas con cannabidiol (CBD) y/o Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), y perseguimos objetivos identificados por esta selección. Los resultados mostraron que un gran número de genes pertenecientes a la super-familia proteína de choque térmico (HSP), estaban regulados hasta después del tratamiento, en concreto con CDB. Se observaron aumentos tanto en los niveles de genes y proteínas que surgieron como consecuencia del aumento de la generación de ROS por CDB, y se correlacionó con un aumento en un número de proteínas de HSP. Además, los aumentos impidieron el efecto citotóxico de CDB; un efecto que fue mejorado en co-cultivo con inhibidores farmacológicos de HSPs. Del mismo modo, el cultivo de células de glioma con inhibidores de CDB y HSP aumentaron la radiosensibilidad en comparación con CDB solo. Tomados en conjunto, estos datos indican que los efectos citotóxicos de CDB pueden ser disminuidos por HSPs que se elevan indirectamente como resultado del uso de CDB, y que la inclusión de los inhibidores de HSP en los regímenes de tratamiento CDB pueden mejorar el efecto global.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26504004

 

“Revisión sistemática de la literatura sobre ensayos clínicos y experimentales sobre los efectos antitumorales de los cannabinoides en gliomas”, (2014).

Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de Sao Paulo, Brasil.

Evaluar, mediante una revisión sistemática de la literatura, los efectos antitumorales de los cannabinoides sobre los gliomas. La investigación incluyó las siguientes bases de datos electrónicas: PubMed, EMBASE, LILACS y The Cochrane Collaboration Controlled Trials Register. Se consideraron todos los estudios publicados relacionados con los efectos antitumorales (mecanismos celulares y moleculares) de los cannabinoides para esta revisión. La estrategia de búsqueda bibliográfica incluye todas las publicaciones de cada una de estas bases de datos hasta el 31 de diciembre de 2012. A partir de 2.260 artículos inicialmente identificados, 35 cumplieron los criterios de inclusión para esta revisión. Todos los estudios incluidos en esta revisión sistemática fueron experimental (en vivo y/o in vitro), a excepción de la fase de ensayos clínicos un piloto I/II con seres humanos. En todos los estudios experimentales incluidos, los cannabinoides ejercen actividad antitumoral in vitro y/o evidencia antitumoral in vivo en varios modelos de células tumorales y tumores. La actividad antitumoral incluye: efectos antiproliferativos (detención del ciclo celular), disminución de la viabilidad y la muerte celular por la toxicidad, la apoptosis, la necrosis, la autofagia, así como efectos antiangiogénicos y antimigratorio. La evidencia antitumoral incluye: reducción en el tamaño del tumor, y los efectos antiangiogénicos, y antimetastásicos. Además, la mayoría de los estudios descritos muestran que los canabinnoides ejercen una acción antitumoral selectiva en varios modelos tumorales distintos. De esta manera, las células normales utilizadas como controles no fueron afectadas. El factor de seguridad en la administración de los cannabinoides también se ha demostrado in vivo. Los diversos cannabinoides probados en varios modelos de tumores mostraron efectos antitumorales tanto in vitro como in vivo. Estos hallazgos indican que los cannabinoides son compuestos prometedores para el tratamiento de gliomas.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26504004

 

“La combinación de cannabidiol y Δ9-tetrahidrocannabinol mejora los efectos anti cancerígenos de la radiación, en un modelo murino ortotópico de glioma”, (2014)

Departamento de Oncología de la División de Ciencias Clínicas, San Jorge, Universidad de Londres, Londres, Reino Unido.

El glioma de alto grado es uno de los cánceres más agresivos en los humanos adultos y las tasas de supervivencia a largo plazo son muy bajas, pues los tratamientos estándar para el glioma permanecen en gran medida sin éxito. Los cannabinoides han demostrado inhibir específicamente el crecimiento del glioma, así como neutralizar procesos oncogénicos tales como la angiogénesis. En un intento de mejorar los resultados del tratamiento, hemos investigado el efecto de Δ (9) tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CDB), tanto solos, como en combinación con radioterapia en un número de líneas celulares de glioma (T98G, U87MG, y GL261). Los cannabinoides se utilizaron en dos formas, pura (P) y como una sustancia farmacéutica botánica (BDS). Los resultados demostraron una reducción de duración dependiente de la dosis en la viabilidad celular entre cannabinoides y sugirieron que el THC-BDS fue más eficaz que el THC-P, mientras que, por el contrario, el CDB-P fue más eficaz que el CDB-BDS.
Los efectos medios analizados, revelaron todas las combinaciones hasta ser hiperaditivo [T98G índice de 48 horas de combinación (CI) en FU50, 0,77-1,09]. Del mismo modo, el pretratamiento de las células con THC-P y CBD_P, juntos y 4 horas antes de la irradiación aumenta su radiosensibilidad en comparación con el pretratamiento con cualquiera de los cannabinoides individualmente. El aumento de la radiosensibilidad se asoció con un aumento de los marcadores de autofagia y apoptosis. Estos resultados in vitro se recapitulan en un modelo murino ortotópico de glioma, que mostró reducciones dramáticas en los volúmenes tumorales cuando se utilizaron ambos cannabinoides con irradiación (día 21: 5,5 ± 2,2 mm (3) vs. 48,7 ± 24,9 mm (3) en el grupo control, p <0,01). En conjunto, nuestros datos ponen de relieve la posibilidad de que estos cannabinoides inciden en las células de glioma principales para responder mejor a las radiaciones ionizantes, y sugieren un posible beneficio clínico para los pacientes de glioma mediante el uso de estas dos modalidades de tratamiento.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25398831

 

“El cannabidiol, un compuesto cannabinoide no psicoactivo, inhibe la proliferación e invasión en células de glioma T98G U87-MG, mediante un efecto multifocal”, (2013).

Departamento de Teórica y Ciencias Aplicadas de la División de Investigación Biomédica, Centro de Neurociencia de la Universidad de Insubria, Busto Arsizio, Varese, Italia.

En el presente estudio, encontramos que el CBD inhibe la proliferación de células U87-MG y T98G y la invasividad in vitro, y causó una disminución en la expresión de un conjunto de proteínas que participan específicamente en el crecimiento, la invasión y la angiogénesis. Además, el tratamiento con CDB causó una baja regulación relacionada con la dosis de las vías de señalización prosurvival ERK y Akt en las células U87-MG y T98G y la disminución de factor inducible por hipoxia HIF-1α expresión en células U87-MG. En conjunto, estos resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre la acción antitumoral del CDB, mostrando que este cannabinoide afecta a múltiples características tumorales y vías moleculares. Como el CDB es un fitocannabinoide no psicoactivo que parece estar desprovisto de efectos secundarios, nuestros resultados apoyan su explotación como un fármaco eficaz contra el cáncer en la gestión de gliomas.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24204703

 

“El suministro local de micropartículas cargadas de cannabinoides, inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto murino de glioblastoma multiforme”, (2013).

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, España.

Los cannabinoides, los componentes activos de la marihuana y sus derivados, se investigan actualmente debido a su potencial aplicación terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades diferentes, incluyendo el cáncer. Específicamente, Δ (9) tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CDB), los dos principales ingredientes de la marihuana, han demostrado inhibir el crecimiento tumoral en un número de modelos animales de cáncer, incluyendo glioma. Aunque hay varias preparaciones farmacéuticas que permiten la administración oral de THC nabilona o su análogo o la entrega por vía bucal de un extracto de cannabis de THC y enriquecido con CDB, la administración sistémica de cannabinoides tiene varias limitaciones en parte derivada de la alta lipofilia exhibidas por estos compuestos. En este trabajo analizamos el micropartículas de poli-ε-caprolactona cargaas de CBD y el THC, como un sistema de entrega alternativo para la administración de cannabinoides a largo plazo en un modelo de xenoinjerto murino de glioma. En la caracterización in vitro de micropartículas cargados con THC y CBD, se mostró que este método de microencapsulación facilita una liberación sostenida de los dos cannabinoides durante varios días. La administración local de THC-CBD, o una mezcla (1:1 w:w) de micropartículas cargadas con THC-CBDy cada 5 días a ratones portadores de xenoinjertos de glioma, redujo el crecimiento del tumor con la misma eficacia que una administración local diaria equivalente a la cantidad de los cannabinoides en solución. Por otra parte, el tratamiento con micropartículas cargadas de cannabinoides produce aumento de la apoptosis y la disminución de la proliferación celular y la angiogénesis en estos tumores. Nuestros resultados apoyan que las micropartículas cargadas con THC y CBD, podrían utilizarse como un método alternativo de entrega de cannabinoides en las terapias contra el cáncer.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23349970

 

“ID-1 es un regulador transicional clave en la agresividad del glioblastoma, y una nueva diana terapéutica”, (2013).

Afiliación de los autores: California Pacific Medical Center, Instituto de Investigación, San Francisco, California.

El glioblastoma es la forma más común de los tumores cerebrales en adultos. La mayoría de los glioblastomas crecen invasivamente en el tejido cerebral distante, dando lugar a la recurrencia del tumor, que es en última instancia incurable. Es, por lo tanto, esencial descubrir reguladores maestros que controlan la invasividad del glioblastoma y se dirijan a ellos terapéuticamente. Mostramos aquí que el regulador transcripcional Id-1 juega un papel crítico en la modulación de la invasividad de las líneas celulares de glioblastoma y las células de glioblastoma primarios. Niveles de expresion de Id-1 se correlacionan positivamente con la invasión de células de glioma en cultura y grados histopatológicos en biopsias de pacientes. El knockdown de Id-1 reduce dramáticamente la invasión de células de glioblastoma, que se acompaña de profundos cambios morfológicos y la robusta reducción en los marcadores de niveles de expresión “mesenquimales”, así como la inhibición del potencial de auto-renovación y regulación a la baja de marcadores de células madre de glioma. Es importante destacar que, Knockdown genético de Id-1 conduce a un aumento significativo en la supervivencia en un modelo ortotópico de glioblastoma humano. Además, nos muestran que un compuesto no tóxico, el cannabidiol, regula a la baja significativamente la expresión génica de Id-1 asociado invasividad celular glioma y a la auto-renovación. Además, cannabidiol inhibe significativamente la invasión de células de glioblastoma a través de un corte de cerebro organotípicos progresión y glioma in vivo. Nuestros resultados sugieren que Id-1 regula múltiples vías de tumores promoviendo en glioblastoma y que los fármacos dirigidos a Id-1 representan una novedosa y prometedora estrategia para mejorar la terapia y el resultado de los pacientes con glioblastoma.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23243024

 

“La activación por efecto del cannabidiol, del canal de TRPV2 sensibiliza a las células de glioblastoma como agentes quimioterapéuticos citotóxicos”, (2013).

Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Farmacia, Universidad de Camerino, Camerino, MC 62032, Italia.

El comportamiento agresivo del glioblastoma multiforme (GBM) se debe principalmente a la alta capacidad de invasión y la tasa de proliferación, así como a la alta resistencia a la quimioterapia estándar. Varios agentes quimioterapéuticos como temozolomida (TMZ), carmustina (BCNU) o doxorrubicina (DOXO) se han empleado para el tratamiento de GBM, pero han mostrado una eficacia limitada. Por lo tanto, es importante identificar nuevas modalidades de tratamiento para mejorar los efectos terapéuticos y mejorar la quimiosensibilidad al GBM. Recientemente se ha encontrado que la activación del receptor de potencial transitorio vaniloide tipo 2 (TRPV2), inhibe la proliferación celular del GBM humano y supera la resistencia de las células BCNU de GBM. En este documento, se evaluó la participación de cannabidiol (CBD) por la activación de TRPV2, en la modulación de la quimiosensibilidad de células de glioma TMZ, BCNU y DOXO. Se encontró que el CDB aumenta la expresión y la actividad de TRPV2. El CDB mediante la activación de TRPV2 dependiente de Ca (2+) incrementa la captación del fármaco y un efecto sinérgico con agentes citotóxicos para inducir la apoptosis de células de glioma, mientras que no se observaron efectos en astrocitos humanos normales. Además, como la región del poro de los posibles canales de receptor transitorio (TRP) es crítica para la penetración de canales de iones, hemos demostrado que la supresión de TRPV2 del dominio del poro, inhibe la afluencia de Ca(2 +) inducida por CBD, la captación del fármaco y los efectos citotóxicos. En general, hemos demostrado que la co-administración de agentes citotóxicos, junto con el agonista TRPV2, CDB, aumenta la captación del fármaco y paralelamente potencia la actividad citotóxica en las células de glioma humano.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079154

 

“El cannabidiol inhibe la angiogénesis mediante múltiples mecanismos”, (2012)

M Solinas 1, P Massi 2, AR Cantelmo 3, MG Cattaneo 2, R Cammarota 3, D Bartolini 3, V Cinquinia 1, M Valenti 1, LM Vicentini 2, DM Noonan 4, Un Albini 3, D Parolaro 1

1 Departamento de Biomédica, Informática y Ciencias de la Comunicación, Universidad de Insubria, Busto Arsizio (VA), Italia
2 Departamento de Farmacología de Quimioterapia y Toxicología de la Universidad de Milán, Milán, Italia
3 Oncología Laboratorio de Investigación, Ciencia y Tecnología Park, IRCCS MULTIMEDICA, Milán, Italia
4 Departamento de Biotecnología y Ciencias de la Vida de la Universidad de Insubria, Varese, Italia
Daniela Parolaro, Departamento de Biomédica, Informática y Ciencias de la Comunicación, Centro de Neurociencia de la Universidad de Insubria, Busto Arsizio (VA) 21052, Italia. E-mail: ti.airbusninu@oralorap.aleinad

Antecedentes y objetivo:
Varios estudios han demostrado acciones anti-proliferativas y pro-apoptóticas de los cannabinoides sobre diversos tumores, junto con sus propiedades anti-angiogénicas. El cannabidiol (CDB), un cannabinoide no psicoactivo, inhibe eficazmente el crecimiento de diferentes tipos de tumores in vitro y in vivo y regula a la baja algunas señales pro-angiogénicas producidas por las células de glioma. Como sus propiedades anti-angiogénicas no han sido investigadas a fondo hasta la fecha, y teniendo en cuenta su perfil farmacológico y toxicológico muy favorable, aquí, se evaluó la capacidad del CDB para modular la angiogénesis tumoral.
Resultados clave:
CDB induce citostasis de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC)sin inducir apoptosis, inhibe la migración HUVEC, la invasión y la germinación in vitro, y la angiogénesis in vivo en las esponjas de Matrigel. Estos efectos se asociaron con la baja modulación de varias moléculas relacionadas con la angiogénesis.
Conclusiones e implicaciones:
Este estudio revela que el CBD inhibe la angiogénesis por varios mecanismos. Su doble efecto tanto en tumor y células endoteliales apoya la hipótesis de que el CBD tiene potencial como un agente eficaz en la terapia del cáncer.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3504989/

 

“Una terapia preclínica combinada de cannabinoides y temozolomida contra el glioma”, (2011).

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I de la Facultad de Biología de la Universidad Complutense, Madrid, España.

El glioblastoma multiforme (GBM) es altamente resistente a los tratamientos contra el cáncer actuales, lo que hace que sea fundamental encontrar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a mejorar el mal pronóstico de los pacientes que sufren de esta enfermedad. Δ (9) tetrahidrocannabinol (THC), el principal ingrediente activo de la marihuana, y otros agonistas de receptores de cannabinoides inhiben el crecimiento tumoral en modelos animales de cáncer, incluyendo glioma, un efecto que se basa, al menos en parte, en la estimulación de autofagia-apoptosis dada en células tumorales. Aquí, demostramos que la administración combinada de THC y temozolomida (TMZ; el agente de punto de referencia para la gestión de GBM) ejerce una fuerte acción antitumoral en xenoinjertos de glioma, un efecto que también se observa en los tumores que son resistentes al tratamiento TMZ. La administración combinada de THC y TMZ mejorado la autofagia, mientras que la inhibición farmacológica o genética de este proceso impedido TMZ + THC indujo la muerte celular, apoyando que la activación de la autofagia juega un papel crucial en el mecanismo de acción de esta combinación de fármacos. La administración de dosis submáximas de THC y cannabidiol (CBD, otro cannabinoide derivado de plantas que también induce la muerte celular de glioma través de un mecanismo de acción diferente de la de THC) reduce notablemente el crecimiento de xenoinjertos de glioma. Por otra parte, el tratamiento con TMZ y dosis submáximas de THC y CBD produce una fuerte acción antitumoral en ambos tumores TMZ-sensibles y resistentes a TMZ. En conjunto, nuestros resultados apoyan que la administración combinada de TMZ y cannabinoides podría ser explotado terapéuticamente para el tratamiento de GBM.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220494

 

“El cannabidiol aumenta los efectos inhibidores del THC sobre la proliferación celular de glioblastoma humano y su supervivencia”, (2010).

Jahan P. Marcu,1, Rigel T. Christian,1, Darryl Lau,1 Anne J. Zielinski,1 Maxx P. Horowitz,1 Jasmine Lee,1 Arash Pakdel,1 Juanita Allison,1 Chandani Limbad,1 Dan H. Moore,1,2 Garret L. Yount,1 Pierre-Yves Desprez,1 and Sean D. McAllister1,3

1 California Pacific Medical Center Research Institute, 475 Brannan Street, Suite 220, San Francisco, CA 94107
2 Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California San Francisco, Box 1793, 1600 Divisadero Street, San Francisco, CA 94143

El agonista de los receptores cannabinoides 1 (CB 1) y los receptores cannabinoides 2 (CB 2), Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC), ha demostrado que es un inhibidor de amplio rango de cáncer en cultivo, y en vivo , y actualmente se está utilizando en un ensayo clínico para el tratamiento del glioblastoma. Se ha sugerido que otros cannabinoides derivados de plantas, que no interactúan eficazmente con los receptores CB 1 y CB 2, pueden modular las acciones del THC. Sin embargo, hay informes contradictorios sobre hasta qué punto, otros cannabinoides pueden modular la actividad del THC, y lo más importante, no está claro si otros compuestos cannabinoides pueden potenciar o inhibir las acciones del THC. Por lo tanto, hemos probado el cannabidiol (CBD), el segundo cannabinoide más abundante derivado de la planta, en combinación con THC. En U251 y líneas celulares de glioblastoma SF126, el THC y el CBD actúan de forma sinérgica para inhibir la proliferación celular. El tratamiento de células de glioblastoma con ambos compuestos condujo a modulaciones significativas del ciclo celular y la inducción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y la apoptosis, así como modulaciones específicas de quinasa extracelular regulada por señal (ERK) y las actividades de caspasa. Estos cambios específicos no se observaron con ninguno de los compuestos individualmente, lo que indica que las vías de transducción de señales afectadas por el tratamiento de combinación eran únicas. Nuestros resultados sugieren que la inclusión de CDB para THC puede mejorar la eficacia global THC en el tratamiento de glioblastoma en pacientes con cáncer.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2806496/


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Cannabinoides: dosificación por enfermedades.

Las siguientes dosis están basadas en investigaciones científicas, publicaciones, información recogida sobre su uso tradicional, y opinión de expertos.

Muchas hierbas y suplementos no han sido aún lo suficientemente estudiados, por lo que su seguridad y eficacia no se pueden demostrar con rotundidad.

Por otra parte,  distintas marcas pueden preparar el mismo producto de diferentes formas, conteniendo ingredientes diferentes o variando su proporción. Incluso, los ingredientes pueden variar dentro de una misma marca, por lo tanto, las siguientes dosis pueden no ser aplicables a todos los productos.

En ningún modo esta lista, que pretende ser una guía genérica, puede sustituir la opinión de un especialista.

Por favor, es necesario SIEMPRE leer las etiquetas del producto, informarse de su composición y analizar la dosis con un especialista médico calificado antes de culquier cambio en su alimentación o terapia. Asimismo, asegúrese de la legalidad de empezar una terapia en su zona de residencia, consultando con su médico de referencia.

Adultos mayores de 18 años

Para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de las células nerviosas):

  • 10 miligramos de THC se ha tomado por vía oral por día durante dos semanas.

Para prevenir las náuseas y los vómitos causados ​​por la quimioterapia:

  • 5mg por metro cuadrado, de una a tres horas antes de la quimioterapia. Después de la quimioterapia, la misma dosis cada 2-4 horas, sumando un total diario de cuatro a seis tomas.
  • 2mg de Nabilona la noche anterior, y dos o tres horas antes y después de recibir la quimioterapia.
  • 2-3mg de Nabilona, de dos a cuatro veces al día.
  • 3mg de Nabilona, tres veces al día como dosis de una sola vez, con una duración de cuatro días, y la duración de dos ciclos de quimioterapia.
  • 1-8mg/día de nabilona

  • 1-4mg/día

  • 1mg de nabilona, de 3 a 5 veces al día.

  • 2mg de nabilona, de 2 a 4 veces al día.

  • 4-50 miligramos por metro cuadrado de dronabinol diariamente como 10 miligramos por metro cuadrado de 4-5 veces al día, 12 miligramos por metro cuadrado dos veces al día, o 15 miligramos dos veces al día.

  • 1mg de nabilona vía oral, entre 8 y 12 horas antes de la quimioterapia, seguido de 0,5-2mg de nabilona 2-3 veces al día después de la quimioterapia, dependiendo del peso corporal.

  • 10 mg por metro cuadrado de THC vía oral, dos horas antes y cada ocho horas después de la quimioterapia.

  • Los cannabinoides también se han inyectado en el músculo durante el transcurso de 24 horas en forma de 0,5-1mg de levonantradol, tres veces al día.

Para el tratamiento de la dermatitis atópica:

  • El aceite de semillas de cáñamo, vía oral durante 20 semanas.

Para aumentar el apetito en las personas con cáncer:

  • 2,5mg/día de THC vía oral, con o sin 1mg de CDB, durante seis semanas.

Para tratar el dolor crónico:

  • Se han tomado por vía oral en forma de cápsulas o spray rociado en la boca como THC, benzopyranoperidine (BPP), cannabidiol (CBD), nabilona, dronabinol, o análogos de THC sintéticos (NIB ), con dosis de 2.5-20mg, en un promedio de 25 días.

  • Las dosis de nabilona de 0,25-2mg/día, durante un periodo de entre 4 y 6 semanas.

Las dosis de dronabinol de 10-20mg/día, cada seis horas y durante seis semanas.

  • En personas con cáncer, 5-20mg/día de THC vía oral, al igual que las siguientes dosis:

  • 2-8mg/día de nabilona por vía oral; 0,25-1mg/día de nabilona, vía oral durante cuatro semanas;

  • 1-2mg de nabilona dos veces al día durante un año;

  • 1-2mg de nabilona, en un intervalo de ocho horas

  • 0,5 miligramos de nabilona dos veces al día durante siete días, seguido de dos miligramos al día durante tres semanas.

  • 0,5-1mg de nabilona se ha tomado dos veces al día.

  • Una dosis de 10mg de THC vía oral, aumentando a una dosis máxima tolerada, en un periodo de seis semanas.

  • Los sprays sublinguales, se han utilizado dosis divididas de 2.5-120mg, durante dos semanas.

  • Las dosis de Sativex ® han sido de hasta 48 pulverizaciones/día, durante 1-2 semanas. Después, de 10-15 pulverizaciones diarias, o 4-8 pulverizaciones de una sola vez, o en periodos de cada tres horas.

Para mejorar el apetito en personas con fibrosis quística:

  • 2,5mg de dronabinol por vía oral, aumentando hasta un máximo de 10 miligramos al día durante 1-6 meses.

En el tratamiento de la demencia:

  • 2,5mg de dronabinol por vía oral, dos veces al día durante seis semanas .

En el tratamiento de trastornos de la alimentación:

  • 7,5-30mg de THC por vía oral, durante cuatro semanas.

En el tratamiento de la epilepsia:

  • 200-300mg de CDB por vía oral, durante un máximo de 4,5 meses.

Para mejorar el estado de los ácidos grasos:

  • Aceite de semillas de cáñamo por vía oral.

Para tratar los problemas de movimiento causados ​​por la enfermedad de Huntington:

  • 1-2mg/día de nabilona por vía oral, durante cinco semanas.

10mg por kilogramo de CDB/día por vía oral durante seis semanas.

En el tratamiento de los trastornos del sueño:

  • 40-160mg/día de CDB por vía oral.

Para tratar síntomas de esclerosis múltiple:

  • 2,5mg/día de dronabinol (Marinol) por vía oral, aumentando hasta un máximo de 10 miligramos al día durante tres semanas.

  • 15-30mg/día de cápsulas de extracto de cannabis por vía oral, con incrementos en la dosis de 5mg (en función de la tolerancia), durante 14 días.

  • Extractos de cannabis, incluyendo Cannador®, por vía oral durante 2-4 semanas.

  • Extractos de plantas de cannabis con una concentración de 2.5-120mg de THC – CDB, por vía oral, durante un periodo de 2 a 15 semanas.

  • Un aerosol oral (Sativex®), que contiene 2,7mg de THC y 2,5mg de CDB, en dosis de 2.5-120mg/día, en dosis divididas, durante un máximo de ocho semanas. Hasta 48 pulverizaciones en un período de 24 horas.

  • Sativex®, también ha sido rociado en la boca en periodos de 6 a 14 semanas.

Como suplemento nutricional, se ha tomado 15-30ml/día de aceite de cáñamo por vía oral.

En el tratamiento de la esquizofrenia:

  • 40-1,280mg/día de CDB vía oral, durante un periodo máximo de cuatro semanas.

Para tratar el síndrome de Tourette:

  • Se han utilizado cápsulas de gelatina que contienen 2,5-10mg de THC vía oral, en una sola dosis.

  • 2,5mg/día de THC vía oral, aumentando 10mg en intervalos de 2.5mg, en un período de tiempo de cuatro días, durante seis semanas.

Para tratar la artritis reumatoide:

  • 6 pulverizaciones de Sativex ® una vez al día, 30 minutos antes de acostarse durante cinco semanas

Para tratar el glaucoma:

  • Una sola dosis de 5mg de THC, bajo la lengua.

  • Una sola dosis de 20-40mg de CBD, bajo la lengua como una sola dosis. Sin embargo, 40 miligramos parecieron aumentar la presión del ojo.

Niños/ menores de 18 años

Actualmente no hay estudios concluyentes sobre efectividad y seguridad para su uso pediátrico, más investigación es necesaria.

Traducido libremente al español, desde la fuente original: (Clínica Mayo).


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Wittig derivatization of sesquiterpenoid polygodial leads to cytostatic agents with activity against drug resistant cancer cells and capable of pyrrolylation of primary amines.

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Category : Estudios varios

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Wittig derivatization of sesquiterpenoid polygodial leads to cytostatic agents with activity against drug resistant cancer cells and capable of pyrrolylation of primary amines.

Eur J Med Chem. 2015 Aug 29;103:226-237

Authors: Dasari R, De Carvalho A, Medellin DC, Middleton KN, Hague F, Volmar MN, Frolova LV, Rossato MF, De La Chapa JJ, Dybdal-Hargreaves NF, Pillai A, Kälin RE, Mathieu V, Rogelj S, Gonzales CB, Calixto JB, Evidente A, Gautier M, Munirathinam G, Glass R, Burth P, Pelly SC, van Otterlo WA, Kiss R, Kornienko A

Abstract
Many types of cancer, including glioma, melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), among others, are resistant to proapoptotic stimuli and thus poorly responsive to current therapies based on the induction of apoptosis in cancer cells. The current investigation describes the synthesis and anticancer evaluation of unique C12-Wittig derivatives of polygodial, a sesquiterpenoid dialdehyde isolated from Persicaria hydropiper (L.) Delabre. These compounds were found to undergo an unprecedented pyrrole formation with primary amines in a chemical model system, a reaction that could be relevant in the biological environment and lead to the pyrrolation of lysine residues in the target proteins. The anticancer evaluation of these compounds revealed their promising activity against cancer cells displaying various forms of drug resistance, including resistance to proapoptotic agents. Mechanistic studies indicated that compared to the parent polygodial, which displays fixative general cytotoxic action against human cells, the C12-Wittig derivatives exerted their antiproliferative action mainly through cytostatic effects explaining their activity against apoptosis-resistant cancer cells. The possibility for an intriguing covalent modification of proteins through a novel pyrrole formation reaction, as well as useful activities against drug resistant cancer cells, make the described polygodial-derived chemical scaffold an interesting new chemotype warranting thorough investigation.

PMID: 26360047 [PubMed – as supplied by publisher]

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